Home >  Consortium >  IC Paris >  Projets
Institut Cochin (IC)
Genetics and Pathophysiology of neurodevelopmental and neuromuscular diseases
24, rue du Faubourg St Jacques - 75014 PARIS
Téléphone : (33) 1 44 41 24 24 - Télécopie : (33) 1 44 41 24 21



"Génétique et Physiopathologie des retards mentaux"

Le retard mental (RM) est défini comme "un dysfonctionnement intellectuel général significativement inférieur à la moyenne, qui s'accompagne de limitations significatives du fonctionnement adaptatif dans le secteur des aptitudes. Le tout doit survenir avant l'âge de 18 ans". Le diagnostic d'un RM et sa sévérité sont appréciés de manière approximative par la mesure des performances intellectuelles grâce à des tests psychométriques standardisés, dont le résultat est exprimé en quotient intellectuel (QI). Dans la population générale, 100 étant la moyenne générale du QI et 15 la valeur d'une déviation standard (DS), le retard mental correspond aux situations où le QI est inférieur à 70, soit -2DS. Les causes du RM sont extrêmement hétérogènes et l'origine génétique serait impliquée dans environ 40 à 50% des cas de RM. Parmi ces formes génétiques, il est couramment admis que l’incidence des retards mentaux liés au chromosome X (RMLX) est de l’ordre de 1,8/1000 naissance masculine. En plus du gène responsable du syndrome X fragile (RM associée à des signes cliniques caractéristiques) identifié en 1991 par l'équipe de JL Mandel, au moins 15 nouveaux gènes ont été identifiés.

Les travaux de l'équipe menés en collaboration avec le consortium européen (European XLMR Consortium) ont permis l’identification et / ou la validation d'au moins 6 gènes impliqués dans des formes non-spécificques et syndromiques de RM. En plus du gène doublecortine responsable de deux formes alleliques de dysgénésies corticales (la lissencéphalie et l'hétérotopie corticale sous laminaire liée à l'X), notre équipe a montré l'implication dans le RM des gènes oligophrénine 1 (codant pour une RhoGap), IL1RAPL (IL1 Receptor accessory Protein like), TM4SF2 (codant une protéine de la famille des tétraspanines); MECP2 (codant pour CpG binding protein-2) responsable du syndrome de Rett et dans des formes non spécifique de RM; et plus récemment ARX qui a été impliqué dans un spectre très hétérogène de phénotypes clinique avec le RM comme donnée constante. D’après des travaux récents, chacun des gènes identifiés n’est impliqué que dans une très faible proportion, 0,5 à 1%, des retards mentaux et que le nombre total des gènes de l’X individuellement responsable de retard mental est vraisemblablement supérieur à 50 gènes.

Parallèlement à ces travaux de génétique et d'identification de nouveaux gènes notre équipe a entrepris le développement d'études fonctionnelles afin de contribuer à la compréhension des mécanismes physiopathologiques, presque totalement inconnus, impliqués dans les déficiences mentales. Vu la diversité des gènes impliqués dans les retards mentaux, nous avons choisi de focaliser les études fonctionnelles sur cinq “ gènes modèles ” qui sont oligophrenine1, IL1RAPL, MECP2, ARX et Doublecortine. Chacun de ces gènes code pour une protéine appartenant à une famille différente de protéines et serait par conséquent représentatif de mécanismes physiopathologiques, à priori, différents. Parallèlement au développement d’approches systématiques ayant comme objectifs (i) l’étude de la distribution spatio-temporelle des transcrits et des protéines au cours du développement et dans le SNC adulte, (ii) la localisation sub-cellulaire ; (iii) la rechercher de partenaires protéiques par le système double hybride, (iv) l’application des techniques de recombinaison homologue et de transgenèse pour développer de modèles animaux et cellulaires déficients ou sur-exprimant les gènes sauvages ou mutés, nous avons entrepris des travaux ciblés, orientés les avancées significatives concernant la caractérisation et l'étude des fonctions de ces protéines. En effet nous avons montré que: (1) Oligophrénine participe à la régulation du cytosquelette d'actine (Fauchereau et al., 2003), (2) IL1RAPL interagit avec NCS-1 (neuronal calcium sensor 1) et qu'elle serait impliquée dans la régulation de l'exocytose (Bahi et al., 2003), (3) doublecortine interagit avec les microtubules et avec des protéines qui seraient impliquées dans le transport et le trafic vésiculaire, ainsi que la régulation post traductionnelle de certaines protéines d'adhésion (Friocourt e al., soumis). La prochaine étape va consister à développer des explorations systématiques et ciblées des modèles animaux déjà créés par notre équipe, ou en cours de génération afin de valider l'ensemble de ces résultats et de progresser dans la compréhension des mécanismes physiopathologiques et impliqués dans les déficiences mentales et les manifestations cliniques, tels que l'épilepsie et les troubles de comportements, souvent associées aux retards mentaux d'origine génétique.

Malgré l'hétérogénéité génétique des retards mentaux non spécifiques (sans anomalie apparente du développement du SNC), plusieurs résultats récents suggèrent que des déficits moléculaires primaires (mutations des gènes impliqués dans les RM) sont associés à des perturbations de la régulation de la traduction des messagers au niveau des synapses et / ou de la dynamique du cytosquelette d'actine et des microtubules dont le rôle essentiel dans la morphogenèse neuronale et la plasticité synaptique a été largement démontré.

Ces nouvelles connaissances (solidement soutenues par les données génétiques) offrent des perspectives complémentaires à l'apport des autres disciplines pour une meilleure compréhension des processus impliqués dans le développement des fonctions cognitives et des mécanismes physiopathologiques impliqués dans certaines formes de RM d'origine génétique.


Les budgets récurrents sont attribués par:

  • l'INSERM
  • le CNRS
  • l'Université paris V

Nos travaux de recherche sont subventionnés par:

  • la fondation Lejeune
  • la fondation pour la recherche médicale
  • GIS-maladies rares-association française contre les myopathies (AFM)-Inserm
  • la fondation Bettencourt Schuller
  • la fondation EDF
  • l'association française du syndrome de RETT
  • la fondation de recherche sur le cerveau
  • l'association france télécom

NB: Certains membres de l'équipe de génétique et physiopatologie du retard mental à savoir le Pr Jamel CHELLY, le Pr Chérif BELDJORD et le Dr Thierry BIENVENU développent une activité de diagnostic au sein du Centre Hospitalier Universitaire Cochin.




[  Accueil Euro-MRX   |  Accueil Equipe   |  Annuaire   |  Projets   |  Publications   |  Accès à l'institut   |  Webmaster   |  Plan du site  ]